2980元/盒的輝瑞新冠藥，其生化機(jī)理，一個高中理科生就能輕松了解|環(huán)球熱資訊

來源 劉大可先生

北京即將授權(quán)落地 輝瑞公司出品的帕羅韋德（Paxlovid），這是新冠的特效藥，及時服用，重癥率和死亡率可以降低85%以上，對于50歲以上人口，重癥率可以降低50%，死亡率可以降低75%。雖然每盒的售價高達(dá)2980塊錢，但沒辦法，現(xiàn)在真病需要真藥了。

說起來，這個藥的生化機(jī)理并不復(fù)雜， 一個高中理科生就能輕松了解。

(資料圖片僅供參考)

圖1是新冠病毒對人體細(xì)胞的感染周期，你只需注意左邊靠下的②號框就可以：

新冠病毒是一種RNA病毒，它的遺傳信息刻錄在一條正義RNA上，可以直接用作信使RNA，劫持人細(xì)胞的核糖體，“翻譯”出病毒必須的蛋白質(zhì)來。

*“翻譯”這一步需要人細(xì)胞的核糖體，只是圖上省略了，沒有畫。

但是眾所周知的，RNA作為遺傳物質(zhì)并不穩(wěn)定，連長度都很有限，所以RNA病毒都會進(jìn)化出非常精煉的遺傳信息，讓RNA編碼盡可能的短，新冠病毒也不例外：

新冠病毒需要很多種蛋白質(zhì)才能完成感染周期，但它們的 RNA 沒有 給這么多的蛋白質(zhì) 分別編碼，那會非常浪費(fèi)存儲空間，而是囫圇著編碼了一個很巨大的蛋白質(zhì)，和一個專門切割這個蛋白質(zhì)的酶，稱為“3C樣蛋白酶”（3C-like protease）——如圖2，這一大團(tuán)灰色東西，就是3C樣蛋白酶。

3C樣蛋白酶像瑞士軍刀一樣，有11個“刀口”，能把那個很大的蛋白質(zhì)精確地切成幾個碎片，這些碎片再重新組合，就變成了冠狀病毒感染周期所需的各種蛋白質(zhì)。

而帕羅韋德（Paxlovid）的主要成分，奈瑪特韋（Nirmatrelvi），也就是圖2里彩色的小分子，不偏不倚，剛剛好，能把這個3C樣蛋白酶活活卡死，讓它不能發(fā)揮功能。

圖3是奈瑪特韋的分子結(jié)構(gòu)。

這樣一來，冠狀病毒即便進(jìn)入了細(xì)胞，劫持了你的核糖體，翻譯出了蛋白質(zhì)，也無法獲得有功能的蛋白質(zhì)，無法完全感染周期了——就好似拿著一堆不銹鋼的肉罐頭，卻被沒收了開罐器，活活急死。

另外，帕羅韋德是一種組合藥，除了奈瑪特韋，還有另一種主要成分，利托那韋（Ritonavir，圖4），它原本是一種治療HIV的藥物，原理和奈瑪特韋是一樣的。

就是說，HIV也是RNA病毒，也像冠狀病毒這樣，編碼一個很大的蛋白質(zhì)，再用蛋白酶把它切開。

如圖5，藍(lán)色和綠色的組合就是HIV蛋白酶，紅色是它的催化中心，那個彩色的小分子就是利托那韋，一下就堵死了這個酶。

但在帕羅韋德里面，它的功能是抑制肝臟里的幾種酶：眾所周知，肝臟是人體的“化工廠”、“解毒中心”，可以合成千變?nèi)f化的酶，把血液中來歷不明的物質(zhì)統(tǒng)統(tǒng)分解掉，包括我們需要的 奈瑪特韋。而 利托那韋 剛好可以把肝臟里的這幾種酶暫時“卡住”，讓 奈瑪特韋 短時間內(nèi)無法被分解，這樣，奈瑪特韋 就能在更長的時間內(nèi)維持藥物濃度，充分發(fā)揮抑制病毒的功能了。

*圖6就是肝臟用來分解有機(jī)小分子的酶，“細(xì)胞色素P450-3A4酶”（CYP3A4），藍(lán)色和紅色的小球球組成的小分子，就是“卡”在其中的利托那韋。

說起來，為什么美國輝瑞能研發(fā)出這么好用的特效藥，中國藥企就不能，到頭來要花3000塊錢買一盒藥？

因?yàn)槊绹幤笊岬迷谒幤费邪l(fā)上花錢花精力，好鋼用在刀刃上。

剛才的藥理雖然簡單，但你應(yīng)該能明顯地感覺到，要研發(fā)這樣的藥，光憑神農(nóng)嘗百草那樣原始的“試驗(yàn)”是不可能的，需知道，有機(jī)小分子看著不大，然而種類構(gòu)型之多，說“千變?nèi)f化”都過于低估了，那是真正的“無窮無盡”。人體內(nèi)的大分子蛋白質(zhì)更是擁有極端復(fù)雜的三維結(jié)構(gòu)，精妙無雙。

那人類怎么知道，是哪一種小分子，剛剛好，就能像芝麻掉進(jìn)針眼里一樣，嵌入一個蛋白質(zhì)那幾個原子大小的縫隙里面，不偏不倚地發(fā)揮功能？

沒有捷徑可走，只能下真功夫，用各種手段“進(jìn)入”微觀世界，把分子水平上的生化反應(yīng)研究得了如指掌，找到某種疾病最關(guān)鍵的那種蛋白質(zhì)，把它的三維模型像圖2、4、5那樣研究出來，再“設(shè)計”出一些候選小分子，讓它的形狀剛好能夠嵌進(jìn)蛋白質(zhì)的縫隙里。

然而這還只是第一步，接下來還要想辦法把每種小分子合成出來，再通過反反復(fù)復(fù)的動物實(shí)驗(yàn)，歷經(jīng)數(shù)以千計的篩選和優(yōu)化，才終于走向了臨床，而這整個流程往往要耗費(fèi)十幾年的時間。

一款首創(chuàng)新藥耗費(fèi)的人力物力，落實(shí)到金錢上，常常要數(shù)億美元，僅輝瑞一家美國藥企，研發(fā)預(yù)算就常年保持在130億美元以上，超過中國全國的藥物研發(fā)費(fèi)用。如果按比例計算，輝瑞等國際藥企的研發(fā)投入在營業(yè)收入的20%以上，而國內(nèi)藥企往往不到10%，中藥企業(yè)甚至可以低于1%，如果只研究“經(jīng)典驗(yàn)方”，更是一分錢都不用花。

正所謂一分耕耘一分收獲，這就是為什么，制藥業(yè)在美國是僅次于銀行業(yè)的第二大賺錢行業(yè)，在中國卻連前十名都排不進(jìn)去。

為了應(yīng)對新冠疫情，奈瑪特韋在2020年9月立項(xiàng)，到2021年8月就投入三期試驗(yàn)，這樣舉世震驚的超高速還只是九牛一毛，目前，美國一國貢獻(xiàn)了全球50%以上的首創(chuàng)新藥，當(dāng)之無愧的世界第一制藥大國。

相比之下，國內(nèi)藥企甚少像美國藥企那樣從頭研發(fā)首創(chuàng)新藥，普遍只是仿制和改良外國成果，這的確免去了很多彎路，但也失去了無數(shù)次進(jìn)步的機(jī)會，就好比每道習(xí)題都抄答案，怎么可能學(xué)會真本事？

不過，這倒也不該怪罪我們的民族藥企。中國的現(xiàn)代制藥業(yè)本來就起步晚，整個產(chǎn)業(yè)還承受著 外行領(lǐng)導(dǎo)內(nèi)行，亂象叢生的壓力，創(chuàng)新藥的利潤要比仿制藥低得太多太多。再加上國內(nèi)特有的“中成藥”，不需要研發(fā)也不需要臨床試驗(yàn)，大部分盈利都用在廣告營銷上，鋪天蓋地地劣幣驅(qū)逐良幣。如此這般，民族藥企哪里還敢集中巨大的人力物力，去辦首創(chuàng)新藥這趟渾水呢？

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