“植物人”能否如愿蘇醒 或找到更普適評價指標

明明近在咫尺，卻被阻隔在不同的世界。對很多遭遇不幸的“植物人”家屬來說，世界上最遙遠的距離，或許不是天各一方，而是我就站在你面前，卻無法彼此交流。面對親人熱切的呼喚，“沉睡”中的他們有朝一日會否創(chuàng)造蘇醒奇跡?這是認知神經科學面臨的一大挑戰(zhàn)。如今，新型診斷工具問世，讓人們看到了曙光。

為攻克“植物人”蘇醒這一世界級難題，我國科學家經過不懈努力，提取了意識障礙患者與語言加工相關的神經表征，并將其與機器學習方法結合，創(chuàng)建了一套診斷及預測模型，實現(xiàn)了對“植物人”意識水平的便捷臨床診斷與康復預測，正確率達80%。相關研究成果由中國科學院腦科學與智能技術卓越創(chuàng)新中心(神經科學研究所)、中國科學院靈長類神經生物學重點實驗室王立平研究組等團隊聯(lián)合完成，已在線發(fā)表于國際權威科學期刊《自然—神經科學》。

現(xiàn)有診斷方法的局限性

據不完全統(tǒng)計，我國每年有近10萬患者因顱腦外傷、腦卒中、缺血缺氧性腦病等疾病陷入昏迷，繼而進入長期意識障礙狀態(tài)，即傳統(tǒng)意義上的“植物人”狀態(tài)。

在意識障礙患者中，有兩類狀態(tài)最為常見。一類是能夠睜眼閉眼卻沒有知覺的無反應覺醒綜合征，這類患者通常很難恢復;還有一類是最小意識狀態(tài)，即患者具有有限知覺，比如能與他人有眼神接觸，或者眼睛可追蹤移動物體。與無反應覺醒綜合征患者相比，最小意識狀態(tài)患者的殘存意識水平更高，康復可能性也更高。

然而，現(xiàn)階段對患者狀態(tài)的鑒定主要依賴于有臨床經驗醫(yī)生的觀察與量表評分，比如觀察患者對指令的反應，察看患者的眼睛能否跟著醫(yī)生的手轉動，但這種鑒定方式誤診率高達40%。

究其原因，研究者認為，這種鑒定方式具有一定主觀性，負責檢查的醫(yī)生需要經過專業(yè)培訓，否則很容易作出錯誤判斷。此外，有些“植物人”可能很清楚醫(yī)生讓他們做什么，但無法作出反應。“這并不代表他們的大腦沒有醒著，如果誤判了這類患者，后續(xù)就會錯失很多治療機遇。”該研究的共同第一作者桂鵬博士表示。

為進一步提升診斷正確率，近年來有研究者利用腦電或磁共振成像記錄患者的腦活動，進而推測其意識障礙程度。但在桂鵬看來，后者存在著較多實施局限性，比如很多患者會連接呼吸機等支持性設備，這給相關檢查帶來了極大不便，同時也常因支持性設備與磁共振儀器無法兼容導致無法檢查，甚至發(fā)生意外。

“不僅如此，由于神經指標較為匱乏，利用磁共振成像檢測患者的意識水平，其準確性仍有一定提升空間。”桂鵬稱。

能否開發(fā)一種更方便、更客觀的意識障礙診斷方法?一直致力于語言相關機制研究的王立平決定借助腦電圖，將語言加工這一大腦高級認知功能與意識狀態(tài)相結合開展研究。對此，華山醫(yī)院神經外科毛穎/吳雪海團隊一拍即合，雙方從2016年起開展合作研究。

在王立平看來，此舉一方面對于研究大腦在不同意識狀態(tài)下處理語言加工的能力及神經機制有著重要科學價值;另一方面，將語言加工能力作為大腦認知能力指標來判斷患者殘存的意識水平，對于意識障礙患者狀態(tài)診斷與康復預測有著極其重要的臨床價值與社會意義。

研究所依據的科學原理

這種新方法依據大腦對語言信息的理解與處理。本研究合作者、浙江大學研究員丁鼐在工作中發(fā)現(xiàn)，當健康人聆聽按一定頻率呈現(xiàn)的漢語語音序列時，大腦會對應不同層級的語言結構——字、詞、短語及句子。

比如，當以4字每秒的速度連續(xù)播放“小馬過河”4字句子時，大腦會追蹤其中的字(“小”“馬”“過”“河”，出現(xiàn)頻率為4Hz)、詞(“小馬”“過河”，出現(xiàn)頻率為2Hz)與句(“小馬過河”，出現(xiàn)頻率為1Hz)結構，并在腦磁或腦電等神經信號上得以體現(xiàn)。相應的，如果呈現(xiàn)的是“高學山跑”這樣不存在詞與句結構的4字語音序列，則只能觀察到與字結構出現(xiàn)頻率對應的神經信號。

在此基礎上，團隊假設，意識障礙患者殘存意識水平與語言序列中層級結構的加工深度可能存在關聯(lián)，尤其會在高層級語言結構的神經表征上得到體現(xiàn)。換句話說，意識障礙患者對字、詞、句3個不同層次的處理能力，可能代表著不同的意識水平。如果可以處理這些語言信息，大腦對應字、詞、句所產生腦電活動的頻率是不一樣的。“研究依據的原理就是大腦只有越清醒，才能理解越復雜的句子。”王立平解釋。

基于此，研究人員設計了3種包含不同層級的語言序列：僅包含字層級的單字序列，包含字及詞結構的詞組序列，包含字、詞、句層級的句子序列，將其播放給無反應覺醒綜合征與最小意識狀態(tài)患者，記錄他們受到語音刺激時的腦電活動。經與健康人對比結果顯示，患者組與健康被試組均表現(xiàn)出了對字這一層級結構的顯著神經響應，但僅健康被試組的腦電活動顯著體現(xiàn)出對詞和句子結構的追蹤。

值得注意的是，在個體分析中，研究人員發(fā)現(xiàn)，15名患者表現(xiàn)出了對詞與句子結構追蹤的神經活動。“機器學習進一步顯示，利用詞組序列與句子序列條件下的神經活動對兩類患者進行區(qū)分更為有效。”王立平介紹。

或找到更普適評價指標

從神經機制上來說，意識不是一個靜止的腦功能，而是一個動態(tài)變化、自我保持與全腦協(xié)同工作的實時演化過程。

由于前面的實驗結果難以反映大腦動態(tài)變化，基于意識的全局工作空間理論中意識與高級皮層腦區(qū)的關系，團隊進一步作出了假設，高意識水平的腦活動會長時間停留在較為高級的前額葉—頂葉皮層信息環(huán)路中，低意識水平腦活動更常分布于感覺等低級信息處理腦區(qū)。“簡單講，就是大腦處理的語言序列句法結構越復雜，涉及的高級腦區(qū)活動越多。”王立平表示。

為此，研究人員記錄了3組被試在接受3種不同層級結構語言序列時的腦電微狀態(tài)，并與靜息狀態(tài)開展了對比。結果顯示，在處理多層級語言序列時，健康被試更多表現(xiàn)出與高級腦區(qū)活動相關的腦電微狀態(tài)，患者組腦活動與感覺皮層活動更相關。進一步對比兩組患者團隊發(fā)現(xiàn)，與無反應覺醒綜合征組相比，最小意識狀態(tài)組低級感覺相關微狀態(tài)的持續(xù)時間更短，高級認知相關微狀態(tài)的單位時間內出現(xiàn)次數(shù)更多，且患者組間的腦活動微狀態(tài)差異在高級語言任務條件下更為顯著。

綜合利用上述語言范式下腦電指標建立的機器學習模型，不僅在診斷上顯著優(yōu)于基于行為學量表的臨床評估，且能更準確預測患者個體在腦電記錄100天后的康復，正確率達80%。研究中，一位47歲的男性中風昏迷患者，據傳統(tǒng)行為評估量表只在總分23分中獲得5分，這表明蘇醒概率極低。然而，在對其大腦實行語言加工刺激研究中，患者對詞語與句子的神經活動強烈，研究人員結合腦電微狀態(tài)判斷，他有很大概率恢復意識——最終，他蘇醒了。

“這意味著我們可能找到了一種普適大腦意識水平的評價指標，在昏迷、睡眠、麻醉等一系列與意識水平相關的大腦狀態(tài)評估中，有著廣泛潛在應用價值。”王立平表示。

桂鵬透露，團隊將在研究中進一步優(yōu)化測試方案，結合多模態(tài)測試與記錄手段，提高研究結果的臨床效果、適應面與自動化程度，最終為研究意識障礙的神經機制、意識活動的神經表征，以及在意識障礙患者中開展相關科學研究提供實驗依據與理論基礎。記者 沈 慧